ในการผจญภัยลึกลับครั้งใหม่ของพวกเขา สกูบี้ และสมาชิกอื่นๆ ของ แกงค์มิสตรี้ อิงค์ (Mystery, Inc.) เฟรด (เฟรดดี้ ปรินซ์ จูเนียร์), แดฟนี่ (ซาร่าห์ มิเชล เกลลาร์), แชกกี้ (แมทธิว ลิลลาร์ด) และ เวลม่า (ลินดา คาร์เดลลินี) ต้องเผชิญหน้ากับวายร้ายสวมหน้ากากไร้ชื่อ ซึ่งมีแผนการณ์ครองเมืองคูลสวิลล์ และกระทำการชั่วร้าย ด้วยการใช้เครื่องมือปีศาจสร้างเหล่าศัตรูหน้าเดิมๆ ของมิสตรี้ อิงค์ อย่าง ผีปเทโรแดคทิล , ผีแบล็คไนท์ และผีหมื่นโวลท์ ในขณะเดียวกับที่ความสามารถในการสืบค้นของแกงค์ ก็ถูกจับตามองอย่างใกล้ชิด โดยนักข่าวผู้ไม่ไว้หน้าใคร ฮีทเธอร์ แจสเปอร์-ฮาว (อลิเซีย ซิลเวอร์สโตน) โดยความช่วยเหลือของผู้ดูแลพิพิธภัณฑ์ แพทริค ไวส์ลีย์ (เซ็ธ กรีน) และการขัดขวางของจอมก่อกวน เจเรเมียห์ วิคเคิลส์ (ปีเตอร์ บอยล์)
